Zaloguj
Reklama

Helicobacter pylori – część 1: epidemiologia i patomechanizmy zakażenia

Autorzy: dr n. med. Małgorzata Rusek-Zychma, specjalista pediatra
Żołądek
Fot. wikimedia
Żołądek
(3)

Artykuł poświęcony jednemu z najważniejszych problemów codziennej praktyki – zakażeniu Helicobacter pylori. W pierwszej części opracowania omówiono epidemiologię i patomechanizmy zakażenia ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka karcynogenezy (rozwój raka żołądka).

Reklama

Spis treści:

  1. Epidemiologia
  2. Patomechanizm zakażenia Helicobacter pylori
  3. Związek zakażenia Helicobacter pylori z ryzykiem rozwoju raka żołądka

Epidemiologia

Pałeczka Helicobacter pylori  jest Gram ujemną, spiralną bakterią. Już w 1896 roku w Krakowie Walery Jaworski stwierdził obecność spiralnych bakterii w osadzie z treści żołądka, ale odkrycia tego patogenu dla nowoczesnej medycyny dokonali  Warren i Marshall w 1983 roku. Ocenia się, że globalnie przynajmniej 50% ludzi jest zakażonych, natomiast większość nie odczuwa żadnych dolegliwości.

Głównym czynnikiem ryzyka infekcji są złe warunki socjoekonomiczne w dzieciństwie. W krajach rozwiniętych około 50% dzieci żyjących w złych warunkach jest zakażonych Helicobacter pylori. W krajach rozwijających się dotyczy to nawet 80% dzieci poniżej 10 roku życia. Pomimo, że około 60% pacjentów po 60 roku życia jest zakażonych Helicobacter pylori, dorośli rzadziej się zakażają, a częstość serokonwersji (samoistna eradykacja) wynosi 0,33-0,5% na osobo-rok. Wysoka częstość zakażeń u dorosłych jest związana z tzw. efektem kohorty (birth-cohort effect), kiedy dorośli zostali zakażeni już w dzieciństwie.

Wiek, w którym najczęściej dochodzi do zakażenia nadal nie jest precyzyjnie określony, ale wyniki badań populacyjnych wskazują, że następuje to poniżej 5 roku życia. Istnieje możliwość, że dzieci, które zakażają się po raz pierwszy, są nosicielami wielu szczepów Helicobacter pylori i przez naturalną selekcję w ciągu lat pozostaje jeden specyficzny szczep, który jest wykrywany w wieku dorosłym.

Patomechanizm zakażenia Helicobacter pylori

Helicobacter pylori jest mikroaerofilną, Gram-ujemną, spiralną pałeczką posiadającą na jednym z biegunów 4-7 wici umożliwiających poruszanie się w środowisku. Sposób, w jaki Helicobacter pylori uszkadza błonę śluzową żołądka jest związany między innymi z wytwarzaniem przez bakterię enzymów takich jak np. ureaza. Ureaza jest metaloenzymem rozkładającym mocznik do amoniaku i dwutlenku węgla. Powstający z mocznika amoniak neutralizuje kwaśne środowisko żołądka i podwyższa lokalnie pH na powierzchni jego komórek w bezpośrednim otoczeniu bakterii. Umożliwia to przeżycie bakterii w kwaśnym środowisku żołądka. Natomiast alkalizacja stymuluje komórki żołądka G do produkcji gastryny w celu zakwaszenia środowiska. Ta nadmierna produkcja gastryny pobudza sekrecję kwasu solnego i pepsyny, co z kolei jest odpowiedzialne za wzrost kwaśności treści przechodzącej do jelita i ma udział w patogenezie choroby wrzodowej dwunastnicy.

Podwyższone stężenie gastryny, a co za tym idzie zmiana kwasowości, wydaje się również być skutkiem indukowanego przez bakterię zmniejszania się liczby komórek produkujących somatostatynę i w konsekwencji znacznego obniżenia się jej ilości. Ureaza stymuluje również migrację granulocytów i monocytów do miejsca zakażenia. Uwalniane w wyniku procesu zapalnego mediatory reakcji zapalnej (związki oksydacyjne i reaktywne formy azotowe) oraz jony chlorkowe, które łącząc się z amoniakiem tworzą toksyczną monochloraminę, powodują uszkodzenie komórek nabłonkowych i rozwój zapalenia błony śluzowej żołądka.

Do innych białek odpowiedzialnych za wirulecję Helicobacter pylori należą: flageliny, z których zbudowane są wici bakterii – umożliwiające poruszanie się w lepkiej warstwie śluzu oraz adhezyny, występujące na powierzchni bakterii i mające powinowactwo do receptorów komórek nabłonkowych, ułatwiające przyleganie do błony śluzowej żołądka. Helicobacter pylori produkuje szereg enzymów. Jednym z nich jest ferrytyna wiążąca jony żelaza, zapewne odpowiedzialna za niedokrwistość obserwowaną u dzieci z tym zakażeniem. Cytotoksyna wakualizująca A (VacA) może powodować bezpośrednie uszkodzenie komórek nabłonkowych żołądka, obrzęk komórek i podścieliska oraz jest stymulatorem wydzielania pepsynogenu, co w bezpośredni sposób wpływa na zmianę kwasowości i jest odpowiedzialne za reakcję zapalną, a także chorobę wrzodową dwunastnicy. Ze względu na obecność lub brak cytotoksyny wakuolizującej rozróżniamy 2 szczepy bakterii: tzw. Helicobacter pylori VacA (+) i VacA (-). Szczepy VacA (+) odpowiedzialne są za rozwój choroby wrzodowej, a szczepy VacA (-) jedynie za zmiany zapalne błony śluzowej żołądka.

Genom Helicobacter pylori koduje także białka towarzyszące cytotoksynie wakuolizującej VacA tzw. CagA oraz CagE. Również w tym przypadku istnieje możliwość zakażenia zarówno szczepem CagA(+), jak i CagA(-). Zakażenie szczepem Helicobacter pylori VacA (+) i CagA (+) istotnie częściej prowadzi do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, który w konsekwencji może przekształcić się w nowotwór żołądka szczególnie u młodych pacjentów.

W populacji dziecięcej u około 70% pacjentów zakażonych Helicobacter pylori występuje szczep CagA (+). Jego obecność koreluje z większym nasileniem zmian zapalnych stwierdzanych w badaniu histopatologicznym oraz mniejszą skutecznością terapii eradykacyjnej bakterii. Nasilenie zapalenia i jego aktywności u dzieci wiąże się również z wysoką ekspresją IL-1b, IL-6.

Duże znaczenie w patogenezie choroby wrzodowej może mieć także toksyna CagE. Ostatnio stwierdzono, że szczepy CagE dodatnie są najczęściej izolowane u dzieci z chorobą wrzodową dwunastnicy, prawdopodobnie są one odpowiedzialne za najcięższe przypadki choroby ze względu na dużą zdolność do indukcji układu chemokin.

Związek zakażenia Helicobacter pylori z ryzykiem rozwoju raka żołądka

Związek zakażenia Helicobacter pylori ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka żołądka jest obecnie jednoznacznie dowiedziony, a w 1994 roku zakażenie Helicobacter pylori zostało zdefiniowane przez Międzynarowową Agencję Badań nad Rakiem (IARC) jako karcynogen żołądka I klasy. Do rozwoju raka żołądka dochodzi jedynie u niewielkiej liczby pacjentów z tą infekcją (około 1%).

Proces karcynogenezy jest kilkustopniowy. Rozpoczyna się od przewlekłego zapalenia żołądka, poprzez zanik gruczołowy, metaplazję i dysplazję. Zanikowe zapalenie żołądka i metaplazja jelitowa są konsekwencją zakażenia Helicobacter pylori, natomiast jest sprawą dyskusyjną, czy eradykacja bakterii może odwrócić ten proces. Przewlekłe zapalenie żołądka niszczy barierę żołądkową i stymuluje komórki żołądka do nadmiernej proliferacji, która z jednej strony regeneruje śluzówkę żołądka, ale z drugiej może wyindukować uszkodzenie w obrębie DNA komórki.

Helicobacter pylori w bezpośredni sposób hamuje apoptozę, natomiast mechanizm tego procesu nie jest jasny. Cytotoksyczne szczepy (vacA+, cagA+) odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby wrzodowej i raka żołądka. Już doniesienia z przełomu lat 80-tych i 90-tych wykazały, iż transformacja nowotworowa komórek śluzówki żołądka wymaga wielostopniowej aktywacji, bądź z drugiej strony – nieprawidłowej funkcji szeregu składowych układów regulujących przebieg cyklu komórkowego.

Pierwszym etapem –,,preinicjacją’’ jest działanie czynników mutagennych na śluzówkę żołądka i związane z tym nabyte, środowiskowe uszkodzenie DNA komórki. Etap inicjacji kancerogenezy to wystąpienie w komórce szeregu mutacji, szczególnie w obrębie genów kodujących enzymy naprawy DNA i geny onkosupresorowe, a do mających największe znaczenie należą:

  • aktywacja szlaków stymulujących proliferację (np. mutacje w obrębie K-ras),
  • wzrost ekspresji i uwalniania gastryny, jej receptorów (CCKB) oraz szeregu innych czynników wzrostowych (TGFa, EGF, EGF-R),
  • mutacje genów onkosupresorowych – np. p53,
  • dysregulacja apoptozy – poprzez m.in. wzmożoną ekspresję genów hamujących apoptozę jak bcl-2, a zmniejszoną genów indukujących ten proces, jak bax,
  • nieprawidłowa naprawa DNA.

Helicobacter pylori nie jest jedynym czynnikiem sprawczym karcynogenezy. Za ogólnie przyjęty model karcynogenezy żołądka przyjmuje się teorię Correa opublikowaną w 1992, która zakłada, że do rozwoju raka dochodzi na skutek współdziałania czynników środowiskowych i genetycznych takich jak: wysokie spożycie soli, niedobór pierwiastków śladowych, witamin lub antyoksydantów, palenie tytoniu oraz podatność genetyczna czy też choroby z autoagresji.

Piśmiennictwo

Źródło tekstu:

  • Correa P.: Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process – First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992;52:6735-6740.
    Albrecht P., Łazowska I.: Znaczenie zakażenia Helicobacter pylori w patologii żołądka i dwunastnicy u dzieci. Ped Pol 2001;76;4:247-261.
    Konturek PC, Konturek SJ, Pierzchcalski P, Bielański W, Duda A, Marlicz K, Starzyńska T, Hahn EG: Cancerogenesis In Helicobacter pylori infected stomach – role of growth factors, apoptosis and cyclooxygenases. Med Sci Monit 2001; 7: 1092-1107

Kategorie ICD:

Kategorie ATC:


Reklama
(3)
Komentarze