użytkowników online: 157
Przyczyny i obraz kliniczny nieswoistych zapaleń jelit: część 2

Druga część artykułu poświęconego najważniejszym zagadnieniom kliniki nieswoistych zapaleń jelit.

Ad 10
Jaki jest związek patogenetyczny objawów pozajelitowych z objawami jelitowymi IBD?

Najczęstsze objawy pozajelitowe IBD to zapalenia stawów, zapalenia błon naczyniowych oka oraz zmiany skórne, takie jak rumień guzowaty, martwicze zapalenie skóry (pyoderma gangrenosum) czy postać trądzika znana jako acne inversa.

Wydaje się niewątpliwe, że obecność i nasilenie objawów pozajelitowych jest uwarunkowane genetycznie. Przykładowo zapalenie stawów jest znacznie częstsze u chorych na IBD mających układ genetyczny HLA-DRB1*0103. Jednoczesne występowanie zapalenia stawów i zmian ocznych jest z kolei silnie związane z pewnymi zdefiniowanymi locus HLA na krótkim ramieniu chromosomu 6. Określony wpływ na ujawnienie się objawów pozajelitowych ma też zwiększona przepuszczalność jelit i zaburzony skład bakteryjnej flory jelit.

Zwykle istnieje wyraźna korelacja pomiedzy aktywnością choroby jelit, a nasileniem zmian pozajelitowych, ale są wyjątki od tej reguły. Przykładowo, współistniejące z IBD zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ankylosing spondylitis), silnie związane z obecnością układu HLA-B27, postępuje niezależnie od aktywności zapalenia jelit. Nie ma też jednoznacznego związku pomiędzy ciężkością zapalenia jelit, a prawdopodobieństwem rozwoju powikłań pozajelitowych.

Podsumowanie

Podsumowując, nasza wiedza na temat choroby Crohna i colitis ulcerosa jest znacznie większa niż jeszcze kilkanaście lat temu. Jesteśmy w stanie świetnie opisać te schorzenia z punktu widzenia epidemiologii, znamy podstawy genetyczne i immunologiczne, potrafimy zdefiniować i wytłumaczyć wiele mechanizmów patogenetycznych. Co ważne, istnieje konsensus odnośnie zasad rozpoznawania choroby, a nasze możliwości leczenia są coraz skuteczniejsze. Pomimo tego, w gruncie rzeczy, nadal nie jesteśmy w stanie jednoznacznie odpowiedzieć na najważniejsze pytania dotyczące istoty nieswoistych zapaleń jelit.

Kontynuacja omówienia artykułu opublikowanego w numerze 4/2008 prestiżowego miesięcznika "Gut" pod tytułem "The 10 remaining mysteries of inflammatory bowel disease". Autorzy omawianego tekstu sformułowali 10 prostych, a jednocześnie fundamentalnych dla zrozumienia choroby pytań i spróbowali udzielić na nie odpowiedzi.

Ad 4
Dlaczego zapalenie w chorobie Crohna obejmuje całą grubość ściany jelita, a w colitis ulcerosa ogranicza się do śluzówki i jaki to ma wpływ na rozwój nowotworów jelita?

Kanonem wiedzy o IBD jest stwierdzenie, że histopatologicznie colitis ulcerosa daje obraz ostrego zapalenia z tworzeniem nadżerek i owrzodzeń, ale zasadniczo ograniczonego do powierzchownej warstwy jelita - błony śluzowej. Choroba Crohna cechuje się natomiast ziarniniakowym zapaleniem obejmującym całą grubość ściany jelita.

Uczciwa odpowiedź na pytanie, dlaczego tak wygląda obraz histopatologiczny obu chorób brzmi - "nie wiadomo dlaczego tak się dzieje". Zdaniem wielu autorów właśnie ta cecha obu chorób powinna być głównym dowodem, że są to dwa zasadniczo różne schorzenia (o czym będzie mowa w pytaniu nr 5). Inni twierdzą, że tak naprawdę opisany powyżej kanon wiedzy histopatologicznej nie jest zgodny z rzeczywistością, ponieważ ciężkie CU może dawać zmiany zapalne sięgające bardzo głęboko (tak dzieje się np. w megacolon toxicum), a początkowa faza choroby Crohna może ograniczać się do powierzchownych zmian śluzówkowych (makroskopowo widać tylko pojedyncze zmiany aftowe).

Niewątpliwie istnieje jednak wyraźna różnica w lokalizacji zmian zapalnych w CU i CD. W piśmiennictwie podaje się następujące hipotezy tłumaczące to zjawisko:

- CU jest bardziej "reaktywną chorobą zapalną" nabłonka, podczas gdy CD jest bardziej chorobą "bariery śluzówkowej" z dominującym zaburzeniem przepuszczalności jelit

- w CD znaczącą rolę gra defekt fagocytozy, który powoduje większą śródścienną penetrację różnych patogenów z konsekwencją w postaci rozwoju pełnościennego zapalenia ziarniniakowego

- różnice mogą wynikać ze zmian flory bakteryjnej jelit, a w szczególności z odmienności bakterii powodujących aktywację zapalenia jelit: przewaga bakterii adhezyjnych daje zapalenie powierzchowne jak w CU, przewaga bakterii inwazyjnych daje zapalenie ziarniniakowe

Odnośnie związku postaci choroby z ryzykiem nowotworzenia dominuje przekonanie, że większe ryzyko stwarza colitis ulcerosa, ze względu na większe uszkodzenie nabłonka z proliferacją, stresem oksydacyjnym i uszkodzeniami DNA komórek nabłonkowych jelita (kolonocytów).

Ad 5
Czy colitis ulcerosa i choroba Crohna to dwa zasadniczo różne schorzenia, czy tylko dwie postaci tej samej choroby?

Na dzień dzisiejszy nadal obie choroby klasyfikuje się jako schorzenia z tej samej grupy nieswoistych zapaleń jelit, o podobnym podłożu genetycznym i podobnej patogenezie. Prawdopodobnie tyle samo argumentów przemawia za podobieństwem obu chorób jak za ich odmiennością, a pytanie pozostaje otwarte.

W przyszłości wysoce prawdopodobne jest wyodrębnienie podtypów w obrębie obecnych pojedynczych jednostek chorobowych. Przykładowo mówi się o konieczności wyodrębnienia "rozległego colitis ulcerosa" (extensive ulcerative colitis) jako tzw. IBD2, różniącego się od choroby ograniczonej do końcowego odcinka jelita grubego lub lewej strony okrężnicy. Jeszcze innym typem choroby może być colitis ulcerosa u pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby (PSC), które często przebiega bez typowej ciągłości zmian i bez zajęcia odbytnicy.

Wiadomo też, że niektóre postaci colitis ulcerosa nie ograniczają się tylko do jelita grubego i objawiają się współistniejącym histopatologicznie przewlekłym stanem zapalnym żołądka i/lub dwunastnicy i jelita cienkiego.

Ad 6
Dlaczego w chorobie Crohna zmiany w przewodzie pokarmowym występują odcinkowo, a w colitis ulcerosa w sposób ciągły?

Jedną z najbardziej specyficznych cech choroby Crohna jest odcinkowe (nieciągłe) występowanie zmian zapalnych. Oznacza to, że odcinki przewodu pokarmowego zmienione zapalnie są poprzedzielane odcinkami prawidłowej śluzówki. Z kolei dla colitis ulcerosa typowy jest obraz nasilonego zapalenia jelita grubego, zaczynającego się w odbytnicy i ciągnącego się w głąb jelita bez przerw, aż do miejsca, w którym śluzówka zmieniona zapalnie niemal skokowo przechodzi w śluzówkę zdrową.

Odcinkowe występowanie zmian zapalnych w jelicie oprócz choroby Crohna jest typowe dla niektórych chorób zakaźnych. Taki obraz daje np. gruźlica jelit, zakażenie cytomegalowirusem (CMV) lub amebiaza. Charakter zmian zapalnych w chorobie Crohna może więc świadczyć o pośrednim lub bezpośrednim udziale komponenty zakaźnej (najpewniej bakteryjnej) w etiopatogenezie choroby.

W badaniach na modelu zwierzęcym (myszy pozbawione zdolności wytwarzania IL-10) wykazano, że różne szczepy bakterii powodują odcinkowe zmiany zapalne w różnych odcinkach jelita, podobnie jak w chorobie Crohna. Segmentarna lokalizacja zmian może też być bardziej wyraźna z powodu segmentarności unerwienia i ukrwienia jelit. Nadal jednak brak jasnej i jednoznacznej odpowiedzi na pytanie o przyczyny odmienności lokalizacji zmian zapalnych w IBD.

Ad 7
Jaka jest rola zaburzeń naczyniowych (naczyń krwionośnych i chłonnych) w patogenezie IBD?

Zaburzenia naczyniowe dotyczące układu krwionośnego i chłonnego były przez lata traktowane jako objaw wtórny do zmian zapalnych obejmujących śluzówkę jelita. Wydaje się jednak, że struktury pozajelitowe mogą mieć istotne znaczenie w patogenezie choroby.

Zaburzenia tworzenia naczyń (angiogenezy) i zwiększone unaczynienie (waskularyzacja) odcinków zmienionych zapalnie jest immanentną cechą IBD; dotyczy to zarówno naczyń krwionośnych jak i chłonnych. Podobnie duże znaczenie może mieć trzewna tkanka tłuszczowa będąca źródłem TNF-alfa. Tłuszcz trzewny odgrywa określoną rolę w ograniczaniu penetracji bakterii przez barierę jelitową i w ten sposób mieć kluczowe znaczenie w patogenezie IBD. Cechą choroby Crohna jest hipertrofia trzewnej tkanki tłuszczowej. Powyższe elementy mogą mieć w przyszłości znaczenie jako punkt uchwytu nowych interwencji terapeutycznych, ale ich znaczenie nadal nie jest w pełni zrozumiałe.

Ad 8
Jakie są czynniki determinujące ujawnienie się choroby i późniejsze nawroty?

Mówiąc o ujawnieniu się choroby zwykle mamy na myśli moment pojawienia się zauważalnych objawów klinicznych. Jest oczywiste, że pojawienie się jawnych klinicznie objawów jest relatywnie późnym okresem choroby. Na początku choroby zawsze jest okres jeszcze bezobjawowy, ale w którym niewątpliwie choroba już istnieje, tyle że na poziomie histopatologicznym, biochemicznym, lub immunologicznym.

W przypadku IBD określenie momentu ujawnienia się choroby jest szczególnie trudne, ponieważ jak wykazały liczne badania, zwiększona przepuszczalność jelit i/lub serologiczne markery choroby dają się wykazać niekiedy wiele miesięcy albo nawet lat przed pojawieniem się jawnej klinicznie choroby. U niektórych pacjentów z genetyczną predyspozycją do IBD (np. u krewnych I stopnia osób chorych) nigdy nie dochodzi do rozwoju pełnoobjawowej choroby, a pomimo to stwierdza się zwiększoną przepuszczalność jelit lub obecność nieprawidłowych autoprzeciwciał.

Pytanie o tzw. czynniki spustowe, niezbędne do ujawnienia się choroby u osoby predysponowanej genetycznie, jest więc niebywale ważne, ale niestety nadal brak na nie pełnej odpowiedzi... Od lat znany jest indukujący wpływ stresu i czynników psychologicznych, ale dotyczy to tylko niektórych pacjentów. Możliwe są pogorszenia lub ujawnienia choroby po infekcjach jelitowych lub pozajelitowych oraz po długotrwałej antybiotykoterapii. W większości przypadków trudno jednak określić czynniki spustowe samego ujawnienia się jak i nawrotów choroby.

Ad 9
Dlaczego u pacjentów z chorobą Crohna leczonych chirurgicznie występują nawroty w nowo wytworzonym odcinku ileum terminale?

Wiele przypadków choroby Crohna to bardzo nasilone zmiany w krótkim odcinku końcowym jelita cienkiego (ileum terminale), często prowadzące do zwężeń lub niedrożności tego odcinka. Kuszącą możliwością leczenia jest chirurgiczna resekcja odcinka objętego zmianami chorobowymi z intencją pozbycia się chorego fragmentu jelita i pozostawienia tylko jelita zdrowego. Niestety, jak wykazują dłuższe obserwacje tak leczonych pacjentów, u 90% z nich choroba powraca, zajmując odcinek uprzednio zdrowy, który po operacji stał się "nowym ileum terminale".

Przyczyna tego zjawiska do dziś nie jest wyjaśniona. Podejrzewa się, że jedną z przyczyn może być nadmierna kolonizacja bakteryjna jelita cienkiego, spowodowana nieuniknionym w wielu przypadkach usunięciem zastawki Bauhina (zastawka krętniczo-kątnicza pomiędzy jelitem cienkim i grubym).

Opisywano również zaburzenia w składzie flory bakteryjnej u pacjentów z chorobą Crohna, leczonych resekcją ileum terminale. Zaburzenia te polegają na zwiększeniu liczby inwazyjnych szczepów E.coli, przylegających do śluzówki jelit. Podejrzewa się, że zwiększenie adhezyjności wielu szczepów bakterii może być w ogóle jednym z mechanizmów sprzyjających rozwojowi IBD, a pierwotną przyczyną tego zjawiska ma być defekt alfa-defensyny, lub wzmożona ekspresja białka CEACAM6, sprzyjającego adhezji bakterii do ściany jelita.

Ad 10
Jaki jest związek patogenetyczny objawów pozajelitowych z objawami jelitowymi IBD?

Najczęstsze objawy pozajelitowe IBD to zapalenia stawów, zapalenia błon naczyniowych oka oraz zmiany skórne, takie jak rumień guzowaty, martwicze zapalenie skóry (pyoderma gangrenosum) czy postać trądzika znana jako acne inversa.

Wydaje się niewątpliwe, że obecność i nasilenie objawów pozajelitowych jest uwarunkowane genetycznie. Przykładowo zapalenie stawów jest znacznie częstsze u chorych na IBD mających układ genetyczny HLA-DRB1*0103. Jednoczesne występowanie zapalenia stawów i zmian ocznych jest z kolei silnie związane z pewnymi zdefiniowanymi locus HLA na krótkim ramieniu chromosomu 6. Określony wpływ na ujawnienie się objawów pozajelitowych ma też zwiększona przepuszczalność jelit i zaburzony skład bakteryjnej flory jelit.

Zwykle istnieje wyraźna korelacja pomiedzy aktywnością choroby jelit, a nasileniem zmian pozajelitowych, ale są wyjątki od tej reguły. Przykładowo, współistniejące z IBD zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ankylosing spondylitis), silnie związane z obecnością układu HLA-B27, postępuje niezależnie od aktywności zapalenia jelit. Nie ma też jednoznacznego związku pomiędzy ciężkością zapalenia jelit, a prawdopodobieństwem rozwoju powikłań pozajelitowych.

Podsumowanie

Podsumowując, nasza wiedza na temat choroby Crohna i colitis ulcerosa jest znacznie większa niż jeszcze kilkanaście lat temu. Jesteśmy w stanie świetnie opisać te schorzenia z punktu widzenia epidemiologii, znamy podstawy genetyczne i immunologiczne, potrafimy zdefiniować i wytłumaczyć wiele mechanizmów patogenetycznych. Co ważne, istnieje konsensus odnośnie zasad rozpoznawania choroby, a nasze możliwości leczenia są coraz skuteczniejsze. Pomimo tego, w gruncie rzeczy, nadal nie jesteśmy w stanie jednoznacznie odpowiedzieć na najważniejsze pytania dotyczące istoty nieswoistych zapaleń jelit.

Autor opracowania:
Dr n. med. Jarosław Kwiecień, specjalista pediatra, adiunkt Katedry i Kliniki Pediatrii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny
Źródło tekstu:
Forum Pediatryczne

Komentarze do artykułu

Ankieta

  

Która z chorób NIE jest przenoszona jest drogą płciową?

Konkurs na forum
Konkurs tematyczny